肿瘤

2019年4月25日，中国科学家发表BTK抑制剂专利

2019年4月17日，BP-1003在胰腺导管腺癌的异种移植模型中显示有效

2019年4月12日，武田发现新的低氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂

肿瘤免疫疗法

2019年4月23日，PD-1与CTLA-4的不同之处

2019年4月4日，分泌双特异性T细胞衔接器的CAR-T疗法能够克服胶质母细胞瘤的异质性

胃肠道疾病

2019年4月24日，武田公司发表ART-648用于治疗NASH的临床前研究数据

免疫调节剂

2019年4月10日，一款基于RNA的佐剂CV-8102与已上市狂犬疫苗联用的I期临床结果发布

感染

2019年4月24日，RO-7049389用于治疗慢性HBV感染的I期临床数据发布

代谢类疾病

2019年4月24日，帕金森药物能够抑制肥胖基因

神经系统疾病

2019年4月5日，二甲双胍在阿尔茨海默症模型中有积极作用

肿瘤

2019年4月25日，中国科学家发表BTK抑制剂专利

扬子江药业和上海海雁医药科技有限公司发表了一类1,2-二氢吡咯[3,4-c]并吡啶/嘧啶-3-酮类化合物，作为酪氨酸蛋白激酶BTK抑制剂，有望用于治疗癌症、自身免疫性疾病、过敏和炎症性疾病。

代表化合物I在LanthaScreenTR-FRET实验中能够抑制野生型BTK的活性（IC₅₀=48 nM），并对野生型表皮生长因子受体（EGFR）具有选择性（IC₅₀> 10000 nM）。在HTRF实验中，化合物I能够抑制人B淋巴细胞癌Ramos细胞中的BTK在Tyr223位点上的磷酸化（IC₅₀=4 nm）（详见专利WO 2019062328）。

代表化合物II在TR-FRET实验中显示能够抑制野生型BTK的活性（IC₅₀=69 nM），且对野生型EGFR具有选择性（IC₅₀ >10000 nM）。在口服30 mg/kg剂量下，化合物在ICR小鼠体内的生物利用度为79.72%，半衰期为5.93 h（详见专利WO 2019062329）。

图1 化合物I的结构

2019年4月17日，BP-1003在胰腺导管腺癌的异种移植模型中显示有效

来自Bio-PathHoldings的研究人员发现了一种新的信号传导及转录激活因子-3（STAT3）抑制剂，一个脂质体结合的反义寡核苷酸BP-1003，并研究了该化合物对非小细胞肺癌和白血病细胞的抑制作用。作为候选化合物的BP-1003能够降低NSCLC细胞的生存能力，同时能降低白血病和淋巴瘤细胞的存活率，但不影响外周血单核细胞（PBMCs）的生存。体外活组织敏感性试验表明，18例胰腺导管腺癌（PDAC）患者来源的异种移植（PDXs）模型中，有9例的组织切片存活率显著降低了30%以上。在BP-1003单独治疗或联合吉西他滨用于PDAC PDX小鼠模型治疗的体内研究中，数据显示BP-1003在体内降低了STAT3的表达，它与吉西他滨的联合应用能使肿瘤缩小。这些临床前结果提示，BP-1003作为单药和联合用药都具有良好的体内活性，有望成为一种晚期和/或转移肿瘤的治疗新策略。目前已计划对BP-1003进行申报IND的研究。

（Dai, B. et al. 110th AnnuMeet Am Assoc Cancer Res (AACR) (March 29-April 3, Atlanta) 2019, Abst 4786）

2019年4月12日，武田发现新的低氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂

武田制药公司报道了一类N-(氰基取代苄基或吡啶甲基)-3-羟基吡啶酰胺类衍生物，作为缺氧诱导因子（HIF）脯氨酸羟化酶抑制剂，尤其是Egl9同源物1（EGLN1；PHD2）的抑制剂，有望用于治疗癌症，心血管、肾脏、肺部疾病和代谢、血液学、肝脏疾病以及皮肤病变等。代表化合物在细胞HIF-alpha稳定试验中对PHD2酶的抑制活性为pIC₅₀=8，对大鼠H9c2心肌细胞中PHD的抑制活性为pEC₅₀=5.8（详见专利WO 2019060850）。

图2 专利WO 2019060850中代表化合物的结构

肿瘤免疫疗法

2019年4月23日，PD-1与CTLA-4的不同之处

检查点分子程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）在T细胞的整个生命周期中都有表达，但靶向PD-1和PD-L1并不能影响T细胞的活化，这与细胞毒性T淋巴细胞蛋白4（CTLA-4）检查点阻断剂有所不同。日本德岛大学的研究人员证实，在T细胞活化阶段，抗原呈递细胞（APCs）上表达的PD-L1能够与另一种APCs表达的表面分子CD80发生顺式作用。这种顺式作用在T细胞活化的早期破坏了PD-L1与PD-1的结合，从而抑制了T细胞的活性。作者写道：“在没有PD-L1与CD80顺式作用的敲入小鼠中，PD-1能够大大削弱肿瘤免疫和自身免疫反应。因此，靶向PD-L1/CD80顺式作用的治疗策略，可能为癌症、自身免疫性疾病和慢性炎症的治疗提供新的思路”。

（Sugiura, D. et al.Science 2019, Advanced publication）

2019年4月4日，分泌双特异性T细胞衔接器的CAR-T疗法能够克服胶质母细胞瘤的异质性

在2019年美国癌症研究协会年会（AACR）上，麻省总医院的研究人员提出了一种新的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，用于治疗表达野生型表皮生长因子受体（EGFR）的胶质母细胞瘤。在此之前，研究人员制备了一个定向于EGFRvIII的CAR-T细胞，这是在30%的多发性胶质母细胞瘤患者中发现的最常见变异。虽然该治疗的安全性和耐受性良好，但残余的肿瘤细胞仍然表达高水平的野生型EGFR。在进一步的研究中，科学家修饰了上述CAR-T细胞，使其分泌一种针对野生型EGFR的双特异性T细胞衔接器（BiTE）。研究表明，由CAR-T细胞分泌的BiTEs可以与适当的抗原结合，在体外对EGFRvIII阴性肿瘤细胞和PDX神经球模型均具有抑制作用。此外，分泌的BiTEs会重新使旁观者T细胞和CAR-BiTE细胞对EGFRvIII阴性肿瘤细胞进行攻击。该疗法对EGFRvIII阴性肿瘤的小鼠模型也安全、有效。上述结果证实，对EGFRvIIICAR-T细胞的修饰可能有助于克服多形性胶质母细胞瘤的异质性，值得在患者中进行进一步研究。

（Choi,B.D. et al. 110th Annu Meet Am Assoc Cancer Res (AACR) (March 29-April 3,Atlanta) 2019, Abst LB-066）

内容来源：摘自科睿唯安药物新闻Bioworld Science。