伴随着药品4+7集中带量采购和国家药监局药审中心关于发布《皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则（试行）》的通告的下发，从政策和国内已上市的外用制剂的质量等角度考虑，外用制剂按照质量和疗效与参比制剂一致原则进行申报，是一件迫在眉睫的事情。基于此，上海博悦生物科技有限公司建立了皮肤外用制剂研发平台。

一、外用制剂国内外法律法规

表1   国内外药政机构发布的相关指导原则

二、外用制剂的研发

参考国内外的相关指导原则及文献，针对皮肤外用仿制药的研发提出了处方组成（Q1）、处方用量（Q2）和微观结构（Q3）一致的要求，Q3一般是指pH值、乳滴粒径、药物粒径、流变学特性、药物晶型、体外释放速率等指标。关于外用制剂的辅料均为大分子化合物，辅料的定性和定量也存在极大的挑战，关于微观结构的表征更具有复杂性。

上海博悦生物科技有限公司基于国内外法律法规进行制剂处方和工艺开发，应用质量源于设计（QbD）的基本理念，首先确定皮肤外用制剂的质量目标产品概况（QTPP）和关键质量属性（CQAs）。通过详细的风险评估并清楚的识别CMAs和CPPs，确定好参数后，应用实验设计以最终建立设计空间以及可行的控制策略，最终确定处方组成和工艺参数。

皮肤外用制剂的质量除了常规检测的性状、鉴别、含量均匀度、防腐剂含量、抗氧化剂含量、pH值、粘度、有关物质、含量以外，针对混悬型外用制剂还需要关注粒度、晶型等指标。另外关于皮肤外用制剂还需要关注流变学特性检测、体外释放试验和体外透皮试验的研究。以下重点介绍以下流变学特性、体外释放速率（IVRT）和体外皮肤渗透研究(IVPT)。

流变学特性：

流变学特性高度依赖于关键材料属性（CMAs）和关键工艺参数（CPPs），稳定性和物理外观也取决于流变特性，详细的流变学表征为产品在保质期内可能沉降或分离提供了宝贵的见解。因此，密切关注流变学特性可以指导产品开发和确保产品的质量。

流变学特性包括粘度曲线、流变表征之屈服应力（流动性和铺展性）、线性粘弹性（LVR振幅扫描）、触变性等参数。局部外用制剂与其不同，从外用制剂从包装容器中被挤出的那一刻开始到在皮肤上涂抹均匀的过程中，外用制剂的内部结构和性能都在发生着微观的变化。而正是这种看不见的微观变化最终对于制剂中活性成分的透皮吸收产生着影响，也正是这种微观动态变化与药物疗效间的关系，才使得局部外用制剂被列为复杂制剂的原因之一。

体外释放速率（IVRT）:

体外释放速率可能不能完全反应药物透皮递送的速率，但可通过释放速率的变化推测药物的物理化学性质（微观结构）及工艺参数的变化而引起制剂的质量差异，此类差异可能会影响制剂的疗效。

体外皮肤渗透研究（IVPT）：

使用有区别力的体外渗透测试（IVPT）建立药品的特征渗透曲线，对于产品生命周期管理内的变更控制具有重要的意义，同时也是一种可用于证明等效性的渗透动力学测试。

三、外用制剂研发平台介绍

研发平台的主要仪器如下：