胃肠道疾病

2019-04-24武田公司发表ART-648用于治疗NASH的临床前研究数据

磷酸二酯酶4（PDE4）通过调控细胞内的cAMP发挥着多种角色，在影响生理功能的同时也可能导致疾病。靶向PDE4的策略在治疗炎症性疾病中有效。遵循治疗代谢和纤维化疾病的策略，武田公司开发了ART-648（TAK-648），一种新的选择性PDE4抑制剂，用于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的潜在治疗。在体内试验中，ART-648被用于治疗LDL受体缺失的（LDLr-/-）改良胆碱缺乏饮食的小鼠，分别给药1、3和10 mg/kg持续7周（预防模式），或4和8 mg/kg给药持续10周（治疗模式）。ART-648也被用于治疗饮食诱导肥胖（DIO）的小鼠（3 mg/kg）。结果显示，ART-648能够剂量依赖的降低肝纤维化面积、甘油三酯含量、肝内胶原蛋白-I的基因表达（P值均< 0.05），同时降低了肿瘤坏死因子（TNF）和金属蛋白酶抑制因子1的表达（P值均<0.05）。治疗对小鼠体重和DIO小鼠的食物摄取量和脂肪量均有显著影响（P值均< 0.05），单剂量给药后能够增加氧和能量的消耗。在人全血中，ART-648以剂量依赖的方式抑制LPS诱导的TNF释放。上述数据表明ART-648具有抗纤维化、抗炎和抗代谢作用，揭示它有望应用于NASH的治疗。

（Amano,Y. et al. 54th Annu Meet Eur Assoc Study Liver (EASL) (April 10-14, Vienna)2019, Abst SAT-356）

免疫调节剂

2019年4月10日，一款基于RNA的佐剂CV-8102与已上市狂犬疫苗联用的I期临床结果发布

CureVac公司最近发表了一项I期研究的结果，评估了单独使用佐剂CV-8102或与上市狂犬病疫苗（Rabipur，GSK）联用在健康的志愿者中的安全性、耐受性和免疫原性。CV-8102是一种Toll样受体7/8（TLR7/8）和维甲酸诱导基因I（RIG-I）激动剂的基于RNA的佐剂，旨在增强免疫原性较差抗原的免疫原性。在动物模型中，CV-8102已被证明能够提高流感和狂犬疫苗的效力。此外，当与重组蛋白和抗原衍生肽结合时，它能引起强烈的体液和细胞免疫反应。在首次人体试验中，56名健康男性志愿者分别接受了50~100 mcg的CV-8102单药（n = 11）、CV-8102和Rabipur联用（n = 20）或Rabipur单药（n= 25，对照组）的研究。CV-8102的单独使用或联用主要引起1级或2级局部或全身反应，无相关的严重不良事件。100 mcg剂量的CV-8102可导致C反应蛋白的显著升高，从而停止了进一步提高剂量。诱导狂犬病毒中和效价（VNTs）是一种测量免疫增强潜力的方法，CV-8102（25~50 mcg）联合小剂量的Rabipur可显著改善VNT的反应动力学。此外，50 mcg CV-8102还能增强1/10剂量的Rabipur的VNT反应程度，但在14名受试者中有2人出现了严重但自限的流感样症状。该研究的结论是，CV-8102在25~50 mcg剂量下是安全的，并显示了可接受的反应原性，同时能够显著提高狂犬病疫苗的免疫原性。

（Doener,F. et al. Vaccine 2019, 37(13): 1819）

感染

2019年4月24日，RO-7049389用于治疗慢性HBV感染的I期临床数据发布

罗氏公司的研究人员报告了RO-7049389正在进行的一期研究结果，评估了该药对慢性HBV感染且未经治疗患者的安全性、耐受性、药代动力学和抗乙型肝炎病毒（HBV）的疗效。从三组慢性HBV感染患者的机制验证（POM）研究中，分别评估了PK、安全性和药效学数据，包括200 mg每日两次（n = 7，标准膳食）、400 mg每日两次（n = 7，标准膳食）队列，以及600 mg每日一次（n = 7，禁食），所有受试者均治疗28天。结果显示，患者的PK性质与之前研究中健康志愿者相似，RO-7049389没有出现C_max和AUC_tau的积累。所有POM队列HBV的DNA和RNA均明显下降。HBV DNA较基线下降的中位数分别为2.7、3.2和2.9log10 IU/mL（200 mg组、400 mg组和600 mg组）。HBV RNA下降的中位值为1.6和2.3 log10拷贝/mL（200 mg组和400 mg组），600 mg组的结果仍有待确定。给药期间未见病毒学突破，给药28天内HBsAg或HBeAg抗原水平未见明显变化。数据显示，健康志愿者和HBV感染患者的安全性相似，22例HBV患者中有14例报告了总计39例不良事件（AEs），其中3例患者治疗后出现3级ALT/AST升高，停药后随访恢复。综上所述，本研究的初步数据表明，在慢性HBV感染患者中，RO-7049389的耐受性良好；在28天的给药期间， RO-7049389具有较强的抗HBV活性。RO-7049389与其他药物的联合用药评估需进一步进行。

（Gane, E. et al. 54th Annu Meet Eur AssocStudy Liver (EASL) (April 10-14, Vienna) 2019, Abst FRI-219）

代谢类疾病

2019年4月24日，帕金森药物能够抑制肥胖基因

来自北京生命科学研究所和中科院北京基因组研究所的研究人员近日发现，FDA批准的帕金森治疗药物——恩他卡朋（entacapone），是一个FTO蛋白抑制剂。全基因组关联分析表明，FTO编码的脂肪和肥胖基因与体重相关，FTO蛋白还影响着大脑、肝脏和脂肪组织等多个器官的代谢。研究人员使用基于结构的虚拟筛选，发现FDA已批准的药物恩他卡朋是一种潜在的FTO抑制剂。结构和生化研究发现，恩他卡朋在体外能够直接与FTO结合并抑制其活性。此外，恩他卡朋还能够与叉头盒转录因子O1（FOXO1）发生相互作用，降低饮食诱导肥胖小鼠的体重和空腹血糖浓度。

（Peng, S. et al. Sci Transl Med2019, 11(488): pii: eaau7116）

图3 恩他卡朋Entacapone的结构

神经系统疾病

2019年4月5日，二甲双胍在阿尔茨海默症模型中有积极作用

有证据表明糖代谢受损与阿尔茨海默症相关，拉脱维亚大学的科学家们对糖尿病药物二甲双胍在阿尔茨海默症大鼠模型中的作用进行了评估。利用链脲霉素诱导大鼠认知功能损害后，使用口服二甲双胍75 mg/kg、100 mg/kg或生理盐水21天进行治疗。结果显示，两种剂量的二甲双胍都能够改善水迷宫测试评估的空间学习和记忆能力及三箱社交实验中的表现，且剂量越大效果越好。链脲霉素可以降低葡萄糖转运体GLUT1在皮质和海马的表达，而二甲双胍则显著增加了这些区域的GLUT1表达。上述发现给出了干预早期阿尔茨海默症发展的一种可能手段。

（Pilipenko,V. et al. 14th Int Conf Alzheimer Parkinson Dis (AD/PD) (March 26-31, Lisbon)2019, Abst 338）

目前正在进行的一项脑成像研究，将对纳入糖尿病预防成果研究（DPPOS）的患者随机使用二甲双胍或安慰剂进行治疗，以评估阿尔茨海默症大脑成像的生物标志物。

（ClinicalTrials.govIdentifier NCT03757910）

图4 盐酸二甲双胍的结构

内容来源：摘自科睿唯安药物新闻Bioworld Science。